занидип таб. п/об. 20 мг №98

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Лерканидипин — антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный ток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего снижается ОПСС. Несмотря на короткий T½ из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает негативного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Результаты неконтролируемого, но рандомизированного исследования препарата у пациентов с тяжелой АГ (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического АД 114,5±3,7 мм рт. ст.) продемонстрировали нормализацию АД у 40% пациентов, которые принимали препарат по 20 мг 1 раз в сутки и 56% — у тех, кто принимал 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании влияния лерканидипина на систолическое АД зафиксировано эффективное его снижение с 172,6±5,6 до 140,2±8,7 мм рт. ст.

Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь в дозе 10–20 мг, Сmax в плазме крови регистрируют приблизительно через 1,5–3 ч.

Вследствие высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого пациентом после еды, составляет около 10%, хотя она уменьшалась до 1/3 этого значения, если препарат применялся здоровыми добровольцами натощак. Если препарат принимать не позже чем через 2 ч после приема очень жирной пищи, его биодоступность повышается в 4 раза. Поэтому лерканидипин необходимо принимать до еды.

Распределение из плазмы крови в ткани и органы — быстрое и обширное. Степень связывания лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Свободная фракция препарата может увеличиваться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, поскольку при этом снижается уровень белка в плазме крови.

Лерканидипин экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP 3A4. Он преимущественно превращается в неактивные метаболиты, около 50% принятой дозы выводится с мочой. Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Средний T½ составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие длится 24 ч вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляции не отмечено.

При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 и 40 мг Сmax в плазме крови имело соотношение 1:3:8, а AUC, соответственно, 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Установлено, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у больных с нарушением функции почек или печени легкой или средней тяжести сродни таковой общей группы пациентов. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у больных, зависимых от диализа, концентрация препарата была более высокой (около 70%). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

ПОКАЗАНИЯ

эссенциальная АГ легкой или умеренной степени тяжести.

ПРИМЕНЕНИЕ

взрослым. Применяют внутрь. Рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, желательно утром, не менее чем за 15 мин до приема пищи. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается после 2 недель лечения.

Согласно исследованию зависимости «доза-эффект» маловероятно, что при повышении дозы выше 20 мг/сут эффективность лекарственного средства повысится, в то же время риск увеличения выраженности побочных эффектов повышается.

Может быть предложено добавление Занидипа в схемы лечения с блокаторами β-адренорецепторов или диуретики (гидрохлортиазид), или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл), пациентам, АД которых адекватно не контролировалось при монотерапии указанными препаратами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к лерканидипину или к другим дигидропиридинам или любому компоненту препарата; женщинам репродуктивного возраста, если они планируют беременность и не применяют эффективную контрацепцию; обструкция сосудов, выходящих из левого желудочка; нелеченная застойная сердечная недостаточность; нестабильная стенокардия; тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); после инфаркта миокарда на протяжении 1 мес; одновременное применение с ингибиторами CYP 3A4, циклоспорином, грейпфрутовым соком.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

отмечались у 1,8% пациентов. В таблице, согласно классификации MedDRA, представлены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением препарата. Данные расположены в соответствии с частотой возникновения реакций (нечасто, редко, очень редко), в каждой группе реакции указаны в порядке снижения проявлений.

Согласно данным клинических исследований, реакции, которые отмечали чаще всего, это головная боль, головокружение, периферические отеки, тахикардия, усиленное сердцебиение, приливы, каждая из которых выявлена у менее чем 1% пациентов.

Классификация MedDRA относительно влияния на системы и органы	Нечасто (>1/1000 до <1/100)	Редко (>1/10 000 до <1/1000)	Очень редко (<1/10 000)
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Сонливость	Потеря сознания
Со стороны сердца	Тахикардия, усиленное сердцебиение	Стенокардия
Со стороны сосудистой системы	Приливы
Со стороны ЖКТ		Боль в эпигастральной области, диарея, диспепсия, тошнота, рвота
Со стороны кожи и ее придатков		Сыпь
Со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей		Миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Полиурия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферические отеки	Астения, повышенная утомляемость

В период пострегистрационного применения выявлены единичные (<1/10 000 пациентов) нежелательные реакции: гипертрофический гингивит, обратимое повышение уровня печеночных трансаминаз в плазме крови, артериальная гипотензия, повышение частоты мочеиспускания, боль в груди.

Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прекардиальной боли или стенокардии, в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может повыситься частота, увеличиться продолжительность или тяжесть приступов, могут отмечаться изолированные случаи инфаркта миокарда.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Занидип не оказывает неблагоприятного влияния на уровень глюкозы или уровень липидов в плазме крови.

Занидип применяют у больных пожилого возраста, но следует соблюдать осторожность в начале лечения.

Занидип необходимо применять с осторожностью при лечении больных с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней тяжести. По обыкновению толерантное титрование дозы хорошо переносится пациентами в этих субгруппах, но повышение дозы до 20 мг требует осторожности.

При нарушении функций печени возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы.

Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, поскольку он может усилить вазодилататорный эффект антигипертензивных препаратов.

В одной таблетке Занидипа 10 мг содержится 30 мг лактозы, в одной таблетке 20 мг содержится 60 мг лактозы, поэтому не следует применять этот препарат при дефиците лактазы Лаппа, при галактоземии или синдроме мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Индукторы CYP 3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин) снижают уровень лерканидипина в плазме крови, в связи с этим его эффективность может быть ниже ожидаемой.

При лечении пациентов с синдромом слабости синусового узла (если не имплантирован кардиостимулятор) следует соблюдать осторожность. С осторожностью необходимо назначать при дисфункции левого желудочка сердца, хотя контролируемые исследования гемодинамики не выявили ухудшения желудочковой функции.

Некоторые дигидропиридины кратковременного действия ассоциируются с повышенным сердечно-сосудистым риском при лечении пациентов с ИБС. Занидип является препаратом длительного действия, однако у таких больных препарат применяют с осторожностью.

Анестезиолог должен быть проинформирован о том, что больной принимает лерканидипин.

Применение в период беременности или кормления грудью. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лерканидипин не проявлял тератогенного эффекта у животных и не влиял на их репродуктивную функцию. Из-за отсутствия опыта клинического применения в период беременности и кормления грудью и данных по тератогенному влиянию других дигидропиридинов в опытах на животных препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, если они планируют беременность и не применяют эффективную контрацепцию.

Не исключен риск проникновения лерканидипина или его метаболитов в грудное молоко.

Учитывая вышеприведенную информацию, препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Дети. Применение препарата у детей не рекомендовано в связи с отсутствием клинического опыта.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Маловероятно влияние препарата на способности управлять транспортным средством или работать с другими механизмами. Однако необходимо учесть возможное развитие головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко — сонливости. При этих состояниях управление транспортными средствами или механизмами противопоказано.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP 3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, которые принимают одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Необходимо избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином или тролеандомицином), поскольку это приводит к повышению уровня лерканидипина в плазме крови.

Противопоказано одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, поскольку это приводит к повышению уровня обоих веществ в плазме крови.

Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрутовый сок, поскольку это приводит к угнетению метаболизма лерканидипина, как и других дигидропиридинов, и вызывает повышение гипотензивного действия.

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама в пожилом возрасте повышается всасывание лерканидипина; концентрация мидазолама не изменяется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Занидипа с другими субстратами CYP 3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмическими препаратами ІІІ класса, такими как амиодарон, хинидин.

Индукторы CYP 3A4, например противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин), или рифампицин снижают уровень лерканидипина в плазме крови, и в связи с этим его антигипертензивное действие снижается. В этих случаях рекомендуется частый контроль уровня АД.

Одновременное применение Занидипа с метопрололом, блокатором β-адренорецепторов, который выводится преимущественно через печень, приводит к снижению биодоступности Занидипа на 50%, поэтому может быть необходима коррекция дозы препарата. Биодоступность метопролола не изменяется. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, который вызывается блокаторами β-адренорецепторов, поэтому может проявляться при применении с другими препаратами этой группы. Следовательно, Занидип можно назначать с блокаторами β-адренорецепторов, но при этом возможна коррекция дозы.

Одновременное применение с флуоксетином (ингибитором CYP 2D6 и CYP 3A4) у пациентов пожилого возраста не оказало клинически значимой модификации фармакокинетики Занидипа.

Одновременный прием циметидина по 800 мг/сут не вызывает значительных изменений концентрации Занидипа в плазме крови, но следует соблюдать осторожность при применении в более высоких дозах, потому что могут повыситься биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипина.

Одновременное применение 20 мг лерканидипина у больных, которые постоянно принимают b-метилдигоксин, показало отсутствие фармакокинетического взаимодействия. Одновременное применение с дигоксином вызывает повышение Cmax дигоксина, но не в AUC. Больные, которым одновременно назначают дигоксин, требуют тщательного контроля относительно признаков интоксикации дигоксином.

Когда Занидип в дозе 20 мг одновременно принимали с 40 мг симвастатина, показатель AUC для лерканидипина изменялся незначительно, тогда как показатель AUC для симвастатина увеличивался на 56% и таковой для его активного метаболита b-гидроксикислоты — на 28%. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин назначать утром, а симвастатин — вечером, как указано для этого препарата. Исследования продемонстрировали, что при одновременном применении Занидипа в дозе 20 мг натощак и варфарина изменения фармакокинетики последнего не выявлено.

Занидип можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Во время приема Занидипа необходимо избегать употребления алкоголя, поскольку это может привести к усилению вазодилататорного эффекта.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

в течение периода пострегистрационного применения сообщалось о случаях передозировки (от 40 до 800 мг, в том числе попытка суицида).

Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами, при передозировке следует ожидать возникновения чрезмерной периферической вазодилатации и заметной артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Лечение. При тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потере сознания необходимо назначать кардиоваскулярные препараты; при брадикардии необходимо ввести в/в атропин. С точки зрения удлинения фармакологического действия лерканидипина, в случае передозировки необходимо наблюдение за состоянием гемодинамики таких пациентов в течение не менее 24 ч. Информации по применению диализа нет. Принимая во внимание высокую липофильность препарата, наиболее вероятно, что уровень в плазме крови не является репрезентативным для определения периода риска, и диализ может быть неэффективным.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.