левицитам таб. п/пл. об. 250 мг №60

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

 

фармакодинамика. Леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида) — по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo допускают, что леветирацетам не изменяет основных характеристик нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Са2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицинрегулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфичными участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который принимает участие в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с выраженностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты дают возможность предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснить механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных припадков у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивный.

Активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечали. Профиль фармакокинетики подобен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предусмотреть, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечали значительную корреляцию между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема орального р-ра).

Всасывание. После перорального приема леветирацетам хорошо абсорбируется в ЖКТ. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmaxв плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 сут при двукратном приеме препарата.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет <10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5–0,7 л/кг массы тела, что приблизительно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама в организме человека незначительный. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы наблюдается в большом количестве клеток, включая клетки крови.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется вследствие гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй — вследствие размыкания пирролидонового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли только 0,6% от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не отмечено.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP 3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние либо совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP 2B6 и CYP 3A4, однако в концентрациях, приближенно подобных Сmax после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение. T½ из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний общий клиренс достигает 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выделяется почками (приблизительно 93% дозы выводится на протяжении 48 ч). С калом выводится только 0,3% дозы. Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от дозы в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и неактивного первичного метаболита (ucb L057) составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с дальнейшей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции вдобавок к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелируется с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста T½ увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Нарушение функции почек. Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корригировать поддерживающую дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек T½ составляет примерно 25 и 3,1 ч соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, но это обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Дети в возрасте 4–12 лет. После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, T½составляет 6 ч. Видимый клиренс составляет 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывается быстро. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер, и в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут Сmax достигается через 0,5–1 ч. T½ составляет около 5 ч. Видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

ПОКАЗАНИЯ

 

монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

• парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

• парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет, больных эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

ПРИМЕНЕНИЕ

 

таблетки принимают внутрь, запивая их достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.

Монотерапию у взрослых и детей в возрасте старше 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть повышена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу леветирацетама можно повысить на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 нед в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

В составе дополнительной терапии у детей в возрасте старше 6 лет и массой тела <50 кг лечение следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно повысить до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу нельзя повышать или снижать более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед. Рекомендуется применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить наиболее приемлемые лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Лечение детей с массой тела ≤25 кг желательно начинать с леветирацетама в форме р-ра.

Детям с массой тела >50 кг дозирование осуществляют по схеме для взрослых.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет с массой тела >50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточная доза может быть повышена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2–4 нед.

Поскольку леветирацетам выделяется из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и лицам пожилого возраста дозу следует корригировать в зависимости от уровня клиренса креатинина (КК).

Исходя из концентрации сывороточного креатинина, КК для мужчин можно рассчитать по формуле:

КК (мл/мин) = [140 — возраст (в годах)] • масса тела (кг) / [72 • КК сывороточного (мг/дл)].

 

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем КК корригируют соответственно площади поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин/1,73 м2) = КК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) (•1,73).

 

Таблица 1. Режим дозирования при почечной недостаточности у взрослых и детей с массой тела >50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	КК, мл/мин	Режим дозирования
Нормальная функция почек	>80	500–1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень	50–79	500–1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	250–750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень	<30	250–500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе*)		500–1000 мг 1 раз в сутки**

*В 1-й день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

**После диализа рекомендуется применение дополнительной дозы 250–500 мг.

Для детей применяют такую формулу (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м2) = рост (см) · ks/КК из сыворотки крови (мг/дл).

 

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks=0,55; у подростков-мальчиков ks=0,7.

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек с массой тела <50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	КК (мл/мин/1,73 м2)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	>80	10–30 мг/кг 2 раза в сутки
Легкая степень	50–79	10–20 мг/кг 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	5–15 мг/кг 2 раза в сутки
Тяжелая степень	<30	5–10 мг/кг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)	–	10–20 мг/кг 1 раз в сутки1, 2

1В 1-й день лечения рекомендуется применять насыщающую дозу леветирацетама 15 мг/кг.

2После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени КК может не в полной мере отображать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с КК <60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу рекомендовано снизить на 50%. Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу в соответствии с КК (см. табл. 1).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

 

повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к каким-либо компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

 

общая информация по безопасности. К наиболее частым побочным реакциям при применении леветирацетама относятся назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, похож по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Дети. Известно, что во время долгосрочного исследования наиболее частыми побочными эффектами, связанными с леветирацетамом, в группе детей в возрасте до 4 лет были раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушение сна и агрессия.

Исследованиями, в которых оценили когнитивные и нейропсихологические последствия леветирацетама у детей в возрасте 4–16 лет с первичными парциальными судорожными приступами, установлено, что препарат не отличается от плацебо относительно изменения уровня внимания и памяти на фоне общей оценки популяции.

Результаты по оценке поведенческих и эмоциональных функций показали у пациентов, принимавших леветирацетам, некоторое увеличение выраженности агрессивного поведения, которое определялось стандартизованно, с использованием валидированных средств (CBCL-Achenbach Контрольный список детского поведения). Однако у пациентов, которые принимали леветирацетам в долгосрочных исследованиях, не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях, в частности показатели агрессивного поведения были не хуже, чем базовые.

Перечень побочных реакций. Побочные реакции, о которых сообщалось при применении леветирацетама, указаны ниже по классификации органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто — сонливость, головная боль; часто — головокружение, летаргия, судороги, тремор, нарушение равновесия; нечасто — амнезия, нарушение внимания, спутанность сознания, ухудшение памяти, расстройства координации/атаксия, парестезия; редко — гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоз.

Со стороны психики: часто — депрессия, враждебность, агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто — галлюцинации, психотические расстройства, аномальное поведение, гнев, попытки самоубийства и мысли о суициде, панические атаки, эмоциональная нестабильность, изменения настроения, возбуждение; редко — самоубийство, расстройство личности, аномальные мысли.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, в отдельных случаях — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — печеночная недостаточность, гепатиты; препарат влияет на результаты печеночных проб.

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия (риск повышается при одновременном применении с топираматом); нечасто — увеличение массы тела, уменьшение массы тела; редко — гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, потеря четкости зрения.

Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: нечасто — миалгия, мышечная слабость.

Повреждения, интоксикации и осложнения: нечасто — случайные травмы.

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекционные заболевания.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны иммунной системы: возможны проявления аллергических реакций на леветирацетам или вспомогательные вещества, входящие в состав препарата; редко — реакция на лекарственное средство с эозинофилией и синдромом гиперчувствительности к лекарственному средству (DRESS-синдром).

Со стороны кожи и ее производных: часто — кожная сыпь; нечасто — алопеция (в некоторых случаях восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата), зуд, экзема; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны системы крови: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз.

Общие расстройства: часто — астения/утомляемость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

 

при необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, у взрослых и детей с массой тела ≥50 кг — снижая разовую дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 нед; у детей с массой тела <50 кг — снижение разовой дозы должно осуществляться не более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед). Известные на сегодня данные относительно применения препарата у детей не подтверждают влияния на процессы роста и полового созревания.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (от 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени; почечной недостаточности. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу необходимо корректировать в зависимости от уровня КК. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед установлением дозы препарата.

У пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами (в том числе леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.

Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и при необходимости, проводить коррекцию лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии и/или суицидальных мыслей.

Применение в период беременности и кормления грудью. Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности леветирацетама. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, у которых применяли монотерапию леветирацетамом в течение І триместра беременности, не подтвердил существенного повышения риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических препаратов потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода в сравнении с монотерапией. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению состояния, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Леветирацетам не следует применять также у женщин репродуктивного возраста, которые не исползуют контрацепцию. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Наиболее выраженным снижение концентрации леветирацетама может быть в III триместр (до 60% исходной концентрации до беременности). Леветирацетам проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендовано. Если же леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует оценить пользу и риск лечения, а также важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию. Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека не известен, поскольку клинические данные отсутствуют.

Дети. Препарат в форме таблеток не рекомендуется назначать детям в возрасте до 6 лет. Возрастные ограничения, предопределенные формой заболевания, представлены в разделе ПОКАЗАНИЯ. У детей в возрасте до 6 лет или с массой тела <25 кг лечение следует начинать с препарата Левицитам, оральный р-р, 100 мг/мл.

Монотерапия. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 16 лет в качестве монотерапии не изучены.

Способность влиять на быстроту реакций при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе повышения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

 

препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, ламотриджином, габапентином, примидоном). Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 22% выше у детей, которые принимают ферментосодержащие противосудорожные средства, но коррекция дозы не нужна.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетики пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменяются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетики дигоксина и варфарина; значение протромбинового времени остается неизмененным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Есть данные о том, что пробеницид (500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальциевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, например НПВП, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно. Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижается. Данные относительно взаимодействия леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

 

симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: в случае острой передозировки необходимо промыть желудок и вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара, в том числе с применением гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

 

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C