копегус таб. п/пл. об. 200 мг №168

копегус таб. п/пл. об. 200 мг №168

 

Склад

діюча речовина: ribavirin;

1 таблетка містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат.

плівкова оболонка: OPADRY® рожевий 0ЗА14309 (гіпромелоза, тальк, титану діоксин (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)), етилцелюлози водна дисперсія (тверда), триацетин.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТС J05А В04.

Показання

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці крові яких визначається позитивний результат дослідження на РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), включаючи хворих із цирозом у стадії компенсації. Як монотерапія Копегус® не призначається.

Комбіноване лікування з пегінтерфероном альфа-2а також показане пацієнтам з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зі стабільним перебігом ВІЛ інфекції, у тому числі при компенсованому цирозі.

Комбінована терапія препаратом Копегусом® і пегінтерфероном альфа-2а хворих, які раніше не лікувалися, або хворих, у яких було неефективним попереднє лікування інтерфероном альфа (пегільованим чи непегільованим) у монотерапії чи в комбінації з рибавірином.

Протипоказання

Підвищена чутливість до рибавірину та до інших компонентів препарату; вагітність (лікування препаратом Копегус® може бути розпочате лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування) і період годування груддю; тяжка патологія серця в анамнезі, у тому числі нестабільна та неконтрольована патологія серця протягом попередніх 6 місяців; тяжкі порушення функції печінки чи некомпенсований цироз печінки; гемоглобінопатії (таласемія, серпоподібноклітинна анемія); лікування пегінтерфероном альфа-2а протипоказане пацієнтам з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС з цирозом за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 6, за умови, якщо підвищення даного показника не пов’язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому препаратів, таких як атазанавір та індинавір.

Додатково для комбінованого лікування пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а плюс рибавірин.

Необхідно враховувати протипоказання для застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту С. Копегус® слід приймати двічі на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі. У зв’язку з тератогенним потенціалом рибавірину таблетки не слід розламувати або подрібнювати.

Копегус® слід застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а. Точна доза і тривалість застосування препарату залежить від інтерферону, що застосовується.

З додатковою інформацією щодо дозування і тривалості застосування можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а у випадку застосування препарату Копегус® у комбінації з одним із цих препаратів.

Лікування у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а.

Рекомендовані дози препарату Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, розчином для ін’єкцій, залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу.

Тривалість комбінованого лікування препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а залежать від генотипу вірусу. У пацієнтів з 1 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, тривалість лікування має становити 48 тижнів.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

• з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤ 800000 МО/мл);

• з генотипом 4, у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.

У цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з більш високим ризиком рецидиву порівняно з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤ 800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом у випадку 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у випадку 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування, що відхиляється від стандартного 24-тижневого лікування, необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (> 800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення ВГС негативний, оскільки скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

Клінічні дані щодо пацієнтів з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія з рибавірином (1000-1200 мг) протягом 48 тижнів.

Таблиця 1.

Режим дозування препарату Копегус® при комбінованому лікуванні з пегінтерфероном альфа-2а для пацієнтів з ВГС

Генотип	Добова доза препарату Копегус®	Тривалість лікування	Кількість таблеток по 200 мг
Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1, високе вірусне навантаження зі ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 4 зі ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1 чи 4 без ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 2 чи 3, низьке вірусне навантаження зі ШВВ**	800 мг (а)	16 тижнів(а) чи 24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2 чи 3, високе вірусне навантаження зі ШВВ**	800 мг	24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2 чи 3, без ШВВ	800 мг	24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)

* Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – негативна РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤ 800000 МО/мл. Високе вірусне навантаження – >800000 МО/мл.

а На даний час невідомо, чи вища доза рибавірину (наприклад 1000/1200 мг/добу залежно від маси тіла) забезпечує більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу при скороченні тривалості лікування до 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість 24 тижнів невідомий, враховуючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.

Хронічний гепатит С – лікування хворих, які вже отримували лікування

Рекомендована доза препарату Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз на тиждень становить 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥ 75 кг відповідно незалежно від генотипу.

При виявленні вірусу на 12 тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії має становити 72 тижні.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

Рекомендована доза препарату Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз на тиждень протягом 48 тижнів становить: у пацієнтів з генотипом 1 ВГС при масі тіла <75 кг – 1000 мг/добу; у пацієнтів з генотипом 1 ВГС при масі тіла ≥ 75 кг – 1200 мг/добу; у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами ВГС, – 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю менше 48 тижнів належним чином не досліджувався.

Прогнозованість відповіді та її відсутності у пацієнтів, які раніше не отримували лікування

Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порога визначення РНК ВГС або не менше 2 log) на 12 тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді (таблиця 2).

Таблиця 2.

Прогностична цінність вірусологічної відповіді на 12 тижні комбінованої терапії

препаратом Копегус® та пегінтерфероном у рекомендованому режимі

Генотип	Негативний			Позитивний
	Відсутність відповіді на 12 тижні	Відсутність стійкої відповіді	Прогностична цінність	Відповідь на 12 тижні	Стійка відповідь	Прогностична цінність
Генотип 1 (n=569)	102	97	95 % (97/102)	467	271	58 % (271/467)
Генотип 2 і 3 (n=96)	3	3	100 % (3/3)	93	81	87 % (81/93)

Подібне негативне прогностичне значення відзначалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які застосовували пегінтерферон альфа-2а у вигляді монотерапії або у комбінації з рибавірином (100 % (130/130) або 98 % (83/85), відповідно). Позитивні прогнозні значення 45 % (50/110) та 70 % (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та 2/3 із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіноване лікування.

Прогнозованість відповіді та її відсутності у пацієнтів, які раніше отримували лікування

У хворих, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія вірусу на 12-му тижні (рівень РНК ВГС неможливо визначити, тобто <50 МО/мл) є прогностичним критерієм досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Вірогідність недосягнення стійкої вірусологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні, у випадку відсутності вірусної супресії на тижні 12-му, становила 96 % (363 з 380) та 96 % (324 з 339) відповідно. Вірогідність досягнення стійкої вірологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні, у випадку вірусної супресії на 12-му тижні, становила 35 % (20 з 57) та 57 % (57 зі 100) відповідно.

Комбіноване лікування з інтерфероном альфа-2а.

Рекомендована доза препарату Копегус® у комбінації з розчином для ін’єкцій інтерферону альфа-2а залежить від маси тіла хворого (таблиця 3).

Тривалість комбінованої терапії має становити щонайменше 6 місяців. Тривалість комбінованого лікування у пацієнтів з 1 генотипом ВГС має становити 48 тижнів. У пацієнтів, інфікованих іншими генотипами ВСГ, рішення про подовження лікування до 48 тижнів має базуватися на інших прогностичних факторах (високе початкове вірусне навантаження, чоловіча стать, вік від 40 років, поширений фіброз).

Таблиця 3.

Режим дозування препарату Копегус® при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2а

Маса тіла	Добова доза препарату Копегус®	Тривалість лікування	Кількість таблеток по 200 мг
< 75 кг	1000 мг	24 чи 48 тижнів	5 (2 вранці, 3 ввечері)
≥ 75 кг	1200 мг	24 чи 48 тижнів	6 (3 вранці, 3 ввечері)

Корекція дози з огляду на небажані реакції

З додатковою інформацією щодо корекції дози і відміни лікування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування у випадку застосування препарату Копегус® у комбінації з одним із цих препаратів.

Якщо під час комбінованого лікування препаратом Копегус® із пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршилися лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій. Рекомендації щодо корекції дози були розроблені на основі результатів клінічних досліджень (таблиця 4).

Якщо виникли ознаки непереносимості після коригування дози, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Копегус® або препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а.

Таблиця 4.

Рекомендації щодо корекції дози при виникненні анемії, пов’язаної з лікуванням

Лабораторні показники	Знизити тільки дозу препарату Копегус® до 600 мг на добу, якщо*	Припинити застосування препарату Копегус®, якщо**
Гемоглобін у пацієнтів без серцевих захворювань в анамнезі	< 100 г/л	< 85 г/л
Гемоглобін у пацієнтів зі стабільними захворюваннями в анамнезі	Зниження гемоглобіну >20 г/л протягом будь-яких 4-х тижнів під час лікування (тривале зниження дози)	< 120 г/л, незважаючи на застосування зменшеної дози протягом 4 тижнів

*по 1 таблетці (200 мг) вранці та по 2 таблетки (200 мг) ввечері (сумарна доза 600 мг);

**після зникнення небажаних реакцій дозу препарату Копегус® можна відновити в дозі 600 мг на добу, потім підвищити до 800 мг на добу за рішенням лікаря. Подальше підвищення дози не рекомендується.

Особливі групи хворих

Застосування при порушенні функції нирок. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих із порушенням функції нирок супроводжувалося значним підвищенням концентрації препарату у плазмі крові. Недостатньо даних з безпеки, ефективності та фармакокінетики рибавірину для здійснення корекції дози у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл або кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, які перебувають чи не перебувають на гемодіалізі (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому рибавірин можна застосовувати для даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування при порушенні функції печінки. Функція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»), тому корекція дози препарату Копегус® для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна. Застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а протипоказане у хворих із декомпенсованим цирозом та іншими формами тяжкого порушення функції печінки.

Застосування людям літнього віку (від 65 років). Значимого впливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак, як і для пацієнтів більш молодшого віку, перед застосуванням препарату Копегус®необхідно дослідити функцію нирок.

Застосування дітям (до 18 років). У зв’язку з недостатніми даними з безпеки та ефективності рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та інтерфероном альфа-2а у дітей та підлітків лікування препаратом Копегус® не рекомендується. Дані з безпеки та ефективності препарату Копегус®у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а у дітей віком від 6 років та підлітків обмежені.

Побічні реакції

Див. також інструкцію для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а у випадку застосування препарату Копегус® у комбінації з одним із цих препаратів.

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Копегус® у комбінації з інтерфероном альфа-2а, загалом були подібними до таких, що відзначалися при застосуванні препарату Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а.

У кожній групі частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Хронічний гепатит С

Найбільш поширені побічні реакції при комбінованому лікуванні препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а у дозі 180 мкг були виражені, як правило, легко або помірно і не потребували корекції дози або відміни препарату.

Хронічний гепатит С у пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію

У цілому профіль безпеки препарату Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнюваним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У клінічному дослідженні, яке включало 72 і 48-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни пегінтерферону альфа-2а та препарату Копегус® у 6 % та 7 %, відповідно, при тривалості лікування 48 тижнів, та у 12 % і 13 %, відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно, у пацієнтів з цирозом або переходом у цироз частота відміни терапії пегінтерфероном альфа-2а і препарату Копегус® була вищою у групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів (13 % та 15 %), ніж у групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6 % та 6 %). У дослідження не включалися пацієнти, яким було відмінено попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) у зв’язку з гематологічною токсичністю.

В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3-6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50000/мм3, отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (у 26 % пацієнтів рівень гемоглобіну становив <10 г/дл), нейтропенія (у 30 % – абсолютна кількість нейтрофілів становила < 750/мм3) та тромбоцитопенія (у 13 % пацієнтів кількість тромбоцитів була <50000/мм3).

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

Профіль безпеки пегінтерферону альфа-2а у режимі монотерапії чи у комбінації з рибавірином у хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС був порівнюваним з таким у пацієнтів з хронічним гепатитом С. До інших небажаних явищ, які виникали у ≥ 1 % до ≤ 2 % пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС при комбінованому лікуванні пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, відносяться: гіперлактацидемія/лактатацидоз, грип, пневмонія, емоційна лабільність, апатія, дзвін у вухах, болі в горлі і гортані, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія.

Терапія пегінтерфероном альфа-2а асоціювалася зі зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів у перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення пегінтерферону альфа-2а не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після завершення терапії. Дані про застосування у пацієнтів з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені.

Побічні реакції при комбінованій терапії препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а у пацієнтів з вірусним гепатитом С

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко поширені (> 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома*.

Інфекції та інвазії: поширені – інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, кандидоз порожнини рота, простий герпес; непоширені – інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції сечостатевої системи, інфекції шкіри; рідко поширені – ендокардит, зовнішній отит.

Доброякісні та злоякісні новоутворення: рідко поширені – злоякісне новоутворення печінки.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені – анемія; поширені – тромбоцитопенія, лімфаденопатія; рідко поширені – панцитопенія; дуже рідко поширені – апластична анемія; частота невідома – парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку*.

З боку імунної системи: непоширені – саркоїдоз, тиреоїдит; рідко поширені – анафілаксія, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко поширені – ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; частота невідома – відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Фогта-Коянагі-Харада*.

Ендокринні розлади: поширені – гіпотиреоз, гіпертиреоз; непоширені – цукровий діабет.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – анорексія; непоширені – дегідратація.

Психічні розлади: дуже поширені – депресія, безсоння; поширені – зміна настрою, емоційні розлади, тривога, агресивність, нервозність, зниження лібідо; непоширені – суїцидальні думки, галюцинації, гнів; рідко поширені – суїцид, психічні розлади; частота невідома – манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї*.

Неврологічні розлади: дуже поширені – головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги; поширені – порушення пам’яті, синкопальні стани, слабкість, мігрень, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; непоширені – периферична нейропатія; рідко поширені – кома, судоми, ушкодження лицевого нерва.

З боку органів зору: поширені – порушення зору, біль в очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія; непоширені – крововилив у сітківку; рідко поширені – оптична нейропатія, набряк диска зорового нерва, ураження судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко поширені – втрата зору; частота невідома – серйозні випадки відшарування сітківки*.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – вертиго, біль у вусі; непоширені: втрата слуху.

Кардіальні порушення: поширені – тахікардія, серцебиття, периферичні набряки; рідко поширені – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, стенокардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит.

Судинні розлади: поширені – припливи; рідко поширені – гіпертензія; рідко поширені – крововилив у головний мозок.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – задишка, кашель; поширені – задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, набряки пазух, закладеність носа, риніт, біль у горлі; непоширені – свистяче дихання; рідко поширені – інтерстиційний пневмоніт (включаючи випадки з летальним наслідком), емболія легеневої артерії.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – діарея, нудота, біль у животі; поширені – блювання, диспепсія, дисфагія, звиразкування слизової оболонки ротової порожнини, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, запор, сухість слизової оболонки ротової порожнини; непоширені – шлунково-кишкова кровотеча, хейліт, гінгівіт; рідко поширені – пептична виразка, панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи: непоширені – порушення функції печінки; рідко поширені – печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки.

Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; поширені – висипання, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив’янка, екзема, шкірні реакції, реакції фотосенсибілізації, нічні потіння; дуже рідко поширені – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – міальгії, артралгії; поширені – болі у спині, артрит, м’язова слабкість, болі в кістках, болі в шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми; рідко поширені – міозит; частота невідома – рабдоміоліз*.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: частота невідома – ниркова недостатність, нефротичний синдром*.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – імпотенція.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже поширені – лихоманка, озноб, біль, астенія, слабкість, подразливість, реакції у місці ін’єкції; поширені – болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, загальмованість, припливи, спрага.

Дослідження: поширені – зниження маси тіла.

Травми та отруєння: рідко поширені – передозування речовини.

*побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційному періоді.

Лабораторні показники

У клінічних дослідженнях застосування препарату Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а більшість випадків зміни лабораторних показників коригувалися за допомогою зміни дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При комбінованій терапії препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а до 2 % пацієнтів спостерігалося підвищення активності АЛТ, що призводило до зменшення дози або припинення лікування.

Гемоліз є специфічним проявом токсичності терапії рибавірином. Зниження рівня гемоглобіну <10 г/дл спостерігалося до 15 % хворих, які отримували комбіноване лікування препаратом Копегус® у дозі 1000/1200 мг і пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів, і до 19 % хворих, які отримували комбіноване лікування препаратом Копегус® та інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні препарату Копегус® 800 мг і пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів гемоглобін зменшився до <10 г/дл у 3 % хворих. У більшості випадків зниження рівня гемоглобіну реєструвалося на початку лікування і стабілізувалося одночасно з компенсаторним збільшенням кількості ретикулоцитів.

У більшості випадків анемія, лейкопенія і тромбоцитопенія були легкого ступеня тяжкості (І ступеня відповідно до ВООЗ). Були зареєстровані зміни лабораторних показників ІІ ступеня відповідно до ВООЗ для гемоглобіну (у 4 % пацієнтів), лейкоцитів (у 24 % пацієнтів), і тромбоцитів (у 2 % пацієнтів). Помірного ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів: 0,749-0,5х109) і тяжка (абсолютна кількість нейтрофілів: <0,5х109) нейтропенія спостерігалася у 24 % (216/887) і 5 % (41/887) пацієнтів, які отримували Копегус® у дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів.

Збільшення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, асоційовані з гемолізом, спостерігалося у деяких пацієнтів, які отримували Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а. При цьому значення цих лабораторних показників повернулися до початкового рівня протягом 4 тижнів після завершення лікування. Рідко (2/755) це асоціювалося з клінічними проявами (гостра подагра).

Лабораторні показники при ко-інфекції ВІЛ-ВГС: незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зустрічаються частіше, більшість з них корегується зміною дози і використанням факторів росту, і рідко виникає потреба у передчасній відміні терапії. Зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм3спостерігалося у 13 % і 11 % пацієнтів, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а і комбіновану терапію препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а відповідно. Зниження тромбоцитів нижче 50000 клітин/мм3 спостерігалося у 10 % і 8 % пацієнтів при монотерапії пегінтерфероном альфа-2а і комбінованій терапії відповідно. У 7 % хворих, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а, і у 14 % хворих, які отримували комбіновану терапію препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а, була зареєстрована анемія (гемоглобін < 10 г/дл).

Передозування

У ході клінічних досліджень не були зареєстровані випадки передозування препаратом Копегус®. При перевищенні максимальної рекомендованої дози більш ніж у 4 рази спостерігалися гіпокальціємія і гіпомагніємія. У багатьох із вказаних випадків рибавірин вводили внутрішньовенно. Внаслідок великого об’єму розподілу рибавірин не виводиться за допомогою гемодіалізу значним чином.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріотоксичний потенціал у всіх вивчених видів тварин при застосуванні у дозах, значно нижчих за рекомендовані дози для людини. Спостерігалися мальформації черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелету і шлунково-кишкового тракту. Частота і тяжкість тератогенних ефектів збільшувалася при збільшенні дози рибавірину. Виживання плода і потомства були знижені.

Копегус® не слід застосовувати у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Потрібно докласти всіх можливих зусиль для уникнення вагітності у пацієнток. Лікування препаратом Копегус® може бути розпочато лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Будь-який метод контрацепції може бути неефективним, тому дуже важливо, щоб жінки репродуктивного віку застосовували ефективну контрацепцію протягом усього періоду лікування, а також протягом 4 місяців після завершення лікування; протягом цього часу слід проводити щомісячні тести на вагітність. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнтів необхідно проінформувати про суттєвий ризик виникнення тератогенної дії на плід унаслідок застосування рибавірину.

Пацієнти та їхні партнерші: необхідно зробити все можливе, щоб уникнути вагітності у партнерок чоловіків, які отримують препарат Копегус®. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. У дослідженнях на тваринах рибавірин викликав зміни у спермі у дозах, нижчих порівняно з клінічними. Не встановлено, чи рибавірин, який міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини. Таким чином, чоловіків та їх партнерш репродуктивного віку слід проінформувати про необхідність застосування ефективної контрацепції у період прийому препарату Копегус® під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення. До початку лікування у жінок повинен бути негативний результат тесту на вагітність. Чоловікам слід користуватися презервативом, щоб мінізувати передачу рибавірину вагітним партнеркам.

Невідомо, чи виділяється Копегус® у грудне молоко. У зв’язку з потенційними небажаними реакціями немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, перед початком лікування грудне годування слід припинити.

Діти

Не рекомендується застосовувати Копегус® дітям, оскільки безпека та ефективність застосування препарату у комбінації з інтерфероном альфа у даної категорії пацієнтів не встановлені.

Особливості застосування

Психіка та центральна нервова система: тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи, особливо депресія, суїцидальні ідеї та спроби самогубства були зареєстровані у деяких хворих під час комбінованого лікування препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2 чи інтерфероном альфа-2а і навіть протягом 6 місяців після припинення лікування. При застосуванні альфа-інтерферонів були зареєстровані також такі розлади з боку ЦНС, як агресивна поведінка (інколи направлена проти інших, наприклад, гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення ознак або симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. У випадку, якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються, або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Копегус® і пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а та спостерігати хворого із застосуванням психіатричної допомоги у разі необхідності.

Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі): при прийнятті рішення про необхідність призначення препарату Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а пацієнтам з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі) терапію слід розпочинати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.

Перед початком лікування необхідно також ознайомитися з інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а.

Усім пацієнтам перед включенням у клінічні дослідження хронічного гепатиту С проводилася біопсія печінки, однак в окремих випадках (наприклад, у пацієнтів з генотипом 2 або 3), лікування можливе і без гістологічного підтвердження. Необхідно враховувати сучасні клінічні рекомендації для визначення необхідності біопсії печінки перед початком лікування.

У пацієнтів з нормальним рівнем активності АЛТ прогресування фіброзу відбувається зазвичай повільніше, ніж у пацієнтів з підвищеним рівнем активності АЛТ. При вирішенні питання про лікування цей факт потрібно приймати до уваги із врахуванням інших факторів (генотип ВГС, вік, позапечінкові прояви, ризик передачі інфекції).

Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»): перед початком лікування препаратом Копегус® пацієнтів слід проінформувати про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, про імовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час лікування рибавірином. Щодо лабораторного моніторингу вагітності див. «Лабораторні показники» у цьому розділі інструкції.

Канцерогенність: у деяких дослідженнях генотоксичності in vivo та in vitro була виявлена мутагенна дія рибавірину. Потенційна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.

Гемодіаліз і серцево-судинна система: зниження рівня гемоглобіну до < 100 г/л було зареєстроване до 15 % хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів препаратом Копегус® у дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та до 19 % хворих – у комбінації з інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні рибавірину у дозі 800 мг та пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів у 3 % хворих рівень гемоглобіну зменшився до < 100 г/л. Ризик розвитку анемії вищий у жінок. Хоча рибавірин не чинить безпосередньої дії на серцево-судинну систему, анемія, асоційована із застосуванням препарату Копегус®, може погіршувати серцеву функцію та/або призводити до загострення ішемічної хвороби серця. Тому Копегус® слід з обережністю застосовувати хворим із захворюваннями серця. Кардіальний статус необхідно оцінювати до початку лікування і здійснювати клінічний моніторинг протягом лікування. При погіршенні функції серця лікування рибавірином слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворих із застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда і/чи аритміями в анамнезі чи в даний час необхідно ретельно спостерігати. У хворих із захворюваннями серця рекомендується проводити електрокардіографію до і під час курсу лікування. Серцеві аритмії (переважно надшлуночкові), як правило, відповідають на стандартне лікування, однак може виникнути необхідність у припиненні лікування.

У літературі описане виникнення панцитопенії і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавірину та пегінтерферону з азатіоприном. Указані прояви мієлотоксичності були зворотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії вірусного гепатиту С і супутньо призначеного азатіоприну, і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбіноване лікування препаратом Копегус® та пегінтерфероном альфа-2а хворих із хронічним гепатитом С, у яких попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось у хворих, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.

Реакції гіперчутливості негайного типу: при розвитку гострих алергічних реакцій (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат Копегус® слід негайно відмінити і призначити відповідне лікування. Скороминучі висипання не потребують відміни терапії.

Функція печінки: при розвитку печінкової недостатності лікування препаратом Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а слід припинити. При прогресуючому та клінічно значущому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування слід відмінити.

Порушення функції нирок: фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих із порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу рибавірину. Тому перед застосуванням препарату Копегус®рекомендується дослідити функцію нирок в усіх хворих, при цьому її бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми у хворих із порушенням функції нирок з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв супроводжується значним підвищенням концентрації препарату у плазмі крові. Недостатньо даних з безпеки, ефективності та фармакокінетики рибавірину для здійснення корекції дози у хворих з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому терапію препаратом Копегус® не слід розпочинати (або продовжувати у разі виникнення порушення функції нирок під час лікування) у даної категорії хворих, які перебувають чи не перебувають на гемодіалізі, за винятком випадків, коли це дійсно необхідно. При цьому слід дотримуватися особливої обережності. Рівень гемоглобіну необхідно ретельно моніторувати під час лікування та застосовувати заходи корекції у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зміни з боку органів зору: Копегус® застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. При комбінованому застосуванні з альфа-інтерферонами зареєстровані окремі випадки ретинопатії, яка включала крововиливи у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диска зорового нерва, неврит зорового нерва, тромбоз артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору. Перед застосуванням препарату Копегус® рекомендується провести обстеження очей. При зниженні чи втраті зору хворому слід негайно провести повне обстеження очей. Хворим із супутніми захворюваннями органів зору (наприклад, діабетична або гіпертонічна ретинопатія) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії альфа-інтерферонами. Комбіноване лікування з альфа-інтерферонами необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.

Пацієнти після трансплантації: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми пегінтерферон альфа-2а плюс Копегус® не встановлені у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні пегінтерферону альфа-2а як у монотерапії чи у комбінації з препаратом Копегус® повідомлялися про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: необхідно звернутись до інструкцій для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які приймаються одночасно з лікуванням хронічного гепатиту С з метою ознайомлення та корекції токсичних явищ, характерних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності з пегінтерфероном альфа-2а з чи без рибавірину. У дослідженні NR15961 у хворих, які отримували лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/чи лактоцидозу становила 3 % (12/398).

У хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефектів (лактоцидоз, периферична нейропатія, панкреатит).

У хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та поширеним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можливо, летального наслідку при комбінованому застосуванні з препаратом Копегус® та інтерферонами.

Початковими факторами у хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватися з декомпенсацією функцій печінки, є: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази чи зменшення числа тромбоцитів, лікування диданозином. Слід виявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і препарату Копегус® з високоефективною антиретровірусною терапією.

Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування ко-інфікованих хворих необхідний ретельний моніторинг на предмет виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 7). Показник за шкалою Чайлда-П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а слід негайно відмінити.

Одночасне призначення препарату Копегус® та диданозину не рекомендується у зв’язку з ризиком мітохондріальної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уникати одночасного призначення препарату Копегус® та ставудину з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.

Лабораторні показники: перед початком лікування треба проводити стандартні гематологічні та біохімічні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, число тромбоцитів, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці крові, рівень сечової кислоти).

Рекомендовані норми лабораторних показників до початку лікування препаратом Копегус® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а:

гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків);

тромбоцити: ≥ 90000/мм3;

нейтрофіли: ≥ 1500/мм3.

У пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних з ефективності та безпеки комбінованого лікування. Слід виявляти обережність при призначенні комбінованого лікування пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Лабораторні показники слід оцінювати на 2 і 4 тижні терапії та періодично потому за необхідністю.

У жінок репродуктивного віку необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність. Жінкам-партнеркам чоловіків, які отримують лікування препаратом Копегус®, необхідно щомісячно під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення лікування проводити рутинні тести на вагітність.

Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні препарату Копегус® внаслідок гемолізу. Тому у пацієнтів зі схильністю необхідно ретельно моніторувати рівень сечової кислоти на предмет розвитку подагри.

Порушення з боку зубів та періодонту: при комбінованому застосуванні препарату Копегус® та пегінтерферону альфа-2а були зареєстровані порушення з боку зубів та періодонту, які можуть призвести до втрати зубів. Під час тривалого лікування препаратом Копегус® та пегінтерфероном альфа-2а сухість у роті може чинити пошкоджуючу дію на зуби та слизові оболонки. Хворим рекомендується ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно відвідувати стоматолога. Окрім того, у деяких хворих може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності:надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Копегус® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можливий деякий вплив. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Проводилися дослідження щодо вивчення взаємодії рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, інтерфероном альфа-2b і антацидами. Концентрації рибавірину є порівняними при монотерапії чи у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b.

Після закінчення лікування препаратом Копегус® період потенціальної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) у зв’язку з тривалим періодом напіввиведення.

Результати досліджень in vitrо при застосуванні препаратів мікросом печінки людини і печінки щурів свідчать про те, що метаболізм рибавірину не опосередкований цитохромом Р450. Рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. Рибавірин не є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р450.

Антацидні засоби. Одночасний прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон і магній, знижує біодоступність рибавірину 600 мг, при цьому AUCtf зменшувалася на 14 %. Можливо, що зниження біодоступності у даному дослідженні відбулось у результаті відстроченого транзиту рибавірину чи модифікованого рН. Така взаємодія вважалась клінічно незначимою.

Нуклеозидні аналоги. Було показано, що рибавірин in vitrо пригнічує фосфорилювання зидовудину і ставудину. Клінічне значення цих даних невідоме. Однак ці дані свідчать про можливість того, що одночасне застосування препарату Копегус® із зидовудином або ставудином може призвести до збільшення ВІЛ-віремії у плазмі. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у плазмі у пацієнтів, які отримують одночасне лікування препаратом Копегус® і зидовудином та/або ставудином. При збільшенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування препарату Копегус® з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.

Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину. Під дією рибавірину підвищується рівень диданозину чи його активного метаболіту (дидеоксиаденозин 5’-трифосфат) in vitro. Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним наслідком, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи молочного ацидозу.

Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмонофосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що може призвести до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфату, який асоціювався з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн. Слід уникати одночасного застосування препарату Копегус® і пегінтерферону альфа-2а з азатіоприном. В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину та азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з метою виявлення мієлотоксичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС: не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази не впливало на плазмові експозиції рибавірину.

Посилення анемії, асоційованої з лікуванням рибавірином, спостерігалося при одночасному застосуванні зидовудину у схемі терапії ВІЛ інфекції, хоча точний механізм цього явища невідомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення анемії (див. розділ «Особливості застосування»). При виникненні анемії під час одночасного застосування рибавірину та зидовудину необхідно розглянути питання про заміну зидовудину у комбінованій антиретровірусній схемі. Це особливо важливо у випадку пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Копегус® – це синтетичний аналог нуклеозиду, який проявляє активність in vitro щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм дії, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2а чи пегінтерфероном альфа-2а чинить дію щодо вірусу гепатиту С, невідомий.

У пацієнтів з хронічним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С при відповіді на терапію препаратом пегінтерферон альфа-2а у дозі 180 мкг відбувається у дві фази. Перша фаза відзначається через 24-36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза відбувається протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів зі стійкою вірусологічною відповіддю. Рибавірин не здійснює значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (РНК ВГС) або на покращення гістології печінки після 6-12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Рибавірин швидко всмоктується при пероральному прийомі одноразової дози препарату Копегус®(середній Тmax = 1-2 години). Середня термінальна фаза напіввиведення після прийому разової пероральної дози рибавірину становить від 140 до 160 годин. Літературні дані щодо рибавірину свідчать про екстенсивну абсорбцію – приблизно 10 % радіоактивно міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, очевидно завдяки метаболізму першого проходження. Спостерігається лінійний зв'язок між дозою і значенням AUCtf при однократному прийомі дози 200-1200 мг рибавірину. Середній видимий кліренс рибавірину після прийому внутрішньо разової пероральної дози 600 мг препарату Копегус® варіює від 22 до 29 літрів/годину. Об’єм розподілу після перорального прийому препарату Копегус® становить близько 4500 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Розподіл.

Була виявлена висока фармакокінетична інтер- та інтраваріабельність у осіб після прийому разової пероральної дози препарату Копегус® (варіабельність в одної особи ≤ 25 % для площі під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації), що може бути пов’язано з інтенсивним метаболізмом першого проходження і переносом у межах і за межами кров’яного русла.

Транспорт рибавірину у неплазмових компонентах крові найбільше вивчений в еритроцитах. Було виявлено, що перенос здійснюється насамперед урівноважуючим нуклеозидним переносником

еs-типу. Цей переносник присутній в усіх клітинах і може відповідати за високий об’єм розподілу рибавірину. Коефіцієнт цільна кров/плазма крові для концентрацій рибавірину становить близько 60:1. Більша частина рибавірину в крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, секвестрованих в еритроцитах.

Метаболізм.

Метаболізм рибавірину відбувається двома шляхами:

1. Зворотне фосфорилування.

2. Шлях розпаду, який включає дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного метаболіту карбонової кислоти. Рибавірин і його триазольний карбамід і триазольні метаболіти карбонової кислоти виводяться через нирки.

За літературними даними після багаторазового застосування рибавірин екстенсивно акумулюється у плазмі крові, при цьому значення AUC12год після багатократної дози в 6 разів відрізняється від цього значення після однократного прийому внутрішньо. Після прийому внутрішньо 600 мг двічі на добу рівноважні концентрації досягаються приблизно через 4 тижні, середні рівноважні концентрації у плазмі крові становлять приблизно 2200 нг/мл.

Виведення.

Після припинення прийому період напіввиведення препарату становить близько 300 годин, що, імовірно, вказує на повільне виведення із неплазмових компартментів.

Вплив їжі.

Біодоступність разової пероральної дози рибавірину (600 мг) збільшувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Значення параметрів AUC(0-192год) і максимальної концентрації збільшуються на 42 % і 66 % відповідно після прийому препарату Копегус® під час сніданку з високим вмістом жирів порівняно з прийомом натщесерце. Клінічне значення результатів дослідження цього однократного прийому незрозуміле. Концентрація рибавірину після багатократного застосування разом з їжею була порівнювана з такою у пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2а і препарат Копегус®, а також інтерферон альфа-2b і рибавірин. Для досягнення оптимальної концентрації рибавірину у плазмі крові рекомендується приймати препарат Копегус® під час їжі.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Хворі з порушенням функції нирок

Видимий кліренс рибавірину знижується у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв, у тому числі у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які знаходяться на хронічному гемодіалізі, складаючи приблизно 30 % від показників пацієнтів з нормальною функцією нирок. На основі результатів невеликого дослідження у пацієнтів з помірною чи тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв), які отримували зменшені добові дози препарату Копегус® (600 мг і 400 мг, відповідно), концентрація рибавірину у плазмі крові (AUC) була вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну >80 мл/хв), які отримували стандартну дозу препарату Копегус®. У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували дозу препарату Копегус® 200 мг у день, середня концентрація рибавірину становила близько 80 % від показників у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримували стандартну добову дозу препарату Копегус® 1000/1200 мг. При гемодіалізі рибавірин виводиться з плазми крові приблизно на 50 %, при цьому у зв’язку з великим об’ємом розподілу рибавірину значна кількість рибавірину не видаляться ефективно з організму шляхом гемодіалізу. У пацієнтів з помірною чи тяжкою нирковою недостатністю, які отримували дози, що вивчалися у цьому дослідженні, спостерігалася підвищена частота побічних реакцій. Хоча дозу рибавірину слід зменшувати у пацієнтів із суттєвим порушенням функції нирок, на сьогодні недостатньо даних щодо безпеки та ефективності рибавірину у даної категорії пацієнтів для встановлення специфічних рекомендацій щодо корекції дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Хворі з порушеннями функції печінки

Фармакокінетичні значення рибавірину після застосування однієї дози пацієнтам із печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня (А, В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) були подібними до таких у пацієнтів контрольної групи.

Особи літнього віку (від 65 років)

Специфічна оцінка фармакокінетики в осіб літнього віку не проводилася. Однак у ході опублікованих фармакокінетичних досліджень вік не був ключовим фактором кінетики рибавірину. При цьому визначальним фактором є ниркова функція.

Діти (до 18 років).

Специфічна повна оцінка фармакокінетики у дітей віком до 18 років не проводилася. Препарат Копегус®у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а показаний для лікування хронічного гепатиту С тільки у пацієнтів 18 років та старше.

Популяційна фармакокінетика

Маса тіла та раса були статистично значимими незалежними перемінними у моделі кліренсу рибавірину, однак лише вплив маси тіла був клінічно значимим. Кліренс збільшувався як функція маси тіла та варіював від 17,7 до 24,8 л/годину залежно від діапазону маси тіла від 44 до 155 кг. Кліренс креатиніну (при мінімальному рівні 34 мл/хв) не впливав на кліренс рибавірину.

Проникнення у сім’яну рідину

Концентрація рибавірину у сім’яній рідині приблизно вдвічі вища порівняно з сироваткою крові, однак системна експозиція рибавірином жінки-партнера після статевого акту з чоловіком, який отримує лікування рибавірином, є дуже обмеженою порівняно з терапевтичною концентрацією рибавірину у плазму крові.

Основні фізико-хімічні властивості

пласкі з боків таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, від світло-рожевого до рожевого кольору, з відбитком RIB та 200 з одного боку і ROCHE з іншого.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Таблетки по 200 мг у флаконі № 42 або № 168 у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія